Ученые представили перспективное направление исследований, которое в будущем может стать основой первой целевой генетической терапии синдрома Дауна. Работа направлена на устранение фундаментальной причины патологии — наличия третьей копии 21-й хромосомы, известной как трисомия 21.
Исследователи из Медицинского центра Бет Израэль Диконесс (BIDMC) при Гарвардской медицинской школе разработали метод с использованием модифицированной версии технологии CRISPR/Cas9. В лабораторных условиях им удалось «заглушить» дополнительную копию хромосомы в значительном количестве клеток. Хотя это лишь доказательство концепции, авторы рассматривают подход как фундамент для будущих методов лечения.
Причина и последствия трисомии 21
Синдром Дауна затрагивает примерно 1 из 700–1000 новорожденных во всем мире. В 95% случаев состояние вызвано полной трисомией, при которой лишняя хромосома присутствует в каждой клетке организма. В настоящее время медицина не предлагает терапии, устраняющей генетическую причину синдрома, ограничиваясь лишь скринингом во время беременности и поддержкой пациентов. Люди с этим диагнозом часто сталкиваются с задержками развития, когнитивными нарушениями и повышенным риском раннего развития болезни Альцгеймера, а средняя продолжительность их жизни составляет около 60 лет.
Иллюстрация: Sora
Как работает модифицированный CRISPR
Наиболее эффективной стратегией ученые считают полное «выключение» лишней хромосомы, опираясь на естественный биологический механизм инактивации X-хромосомы у женщин, который регулируется длинной некодирующей РНК XIST. Прежние попытки внедрения XIST были малоэффективны из-за несовершенства методов редактирования генома.
Стандартный CRISPR/Cas9 эффективен при разрезании ДНК, но плохо справляется с точной интеграцией крупных генетических элементов. Новая модификация системы позволила существенно повысить эффективность вставки XIST. В ходе экспериментов ученым удалось внедрить ген примерно в 20% из 40% клеточных линий с трисомией 21. Важно, что метод воздействовал строго на одну из копий 21-й хромосомы, что критически важно для минимизации побочных эффектов.
Перспективы клинического применения
Несмотря на успех в лаборатории, исследование находится на начальном этапе. Предстоит масштабная работа по проверке безопасности метода и исключению внецелевых генетических мутаций. Исследователи предполагают, что риски могут быть сопоставимы с другими CRISPR-терапиями, которые уже проходят клиническую проверку.
Важным открытием стало то, что для инактивации может быть достаточно укороченной версии XIST. Это упрощает доставку терапевтического агента в клетки, в том числе в ткани головного мозга. В настоящий момент команда ученых переходит к экспериментам на мышах. В ходе них будут изучены оптимальные способы доставки, сроки воздействия и влияние терапии на развитие симптоматики синдрома Дауна, что определит дальнейшие перспективы испытаний на людях.
